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第1部分3

1手性化合物的基本知识3

1.1手性是自然界的属性3

1.2手性药物4

1.3手性、不对称性与光学活性6

1.4手性的命名及有关术语7

1.4.1命名7

1.4.2与手性有关的术语10

1.5对映体组成的测定11

1.5.1比旋光度的测定12

1.5.2核磁共振谱法（NMR）13

1.5.3使用手性柱的色谱法15

1.6绝对构型的测定18

1.6.1 x射线衍射法18

1.6.2化学相关法18

1.6.3普雷洛格规则21

1.6.4霍洛法22

1.6.5 NMR法23

参考文献25

2手性药物的不对称合成方法27

2.1手性药物与不对称合成27

2.2不对称合成的定义与表述34

2.3不对称合成的方法分类35

2.4有机分子催化的不对称反应36

2.5不对称氧化反应41

2.5.1烯丙醇的不对称环氧化反应41

2.5.2非官能团化的烯烃的不对称氧化反应44

2.5.3内消旋环氧化合物的不对称失对称性作用46

2.5.4烯烃的不对称双羟化反应48

2.5.5不对称羟氨化反应50

2.5.6不对称氮杂环丙烷化反应52

2.5.7不对称Bayer-Villiger氧化反应52

2.6不对称氢化反应及还原反应54

2.6.1碳碳双键的不对称催化氢化54

2.6.2羰基化合物的不对称催化氢化反应61

2.6.3硼杂噁唑烷催化还原体系63

2.6.4羰基的直接不对称还原胺化反应65

2.7不对称碳碳键的生成67

2.7.1底物控制的碳碳键生成反应67

2.7.2试剂控制或催化的不对称碳碳键生成反应72

2.8不对称反应中的新概念84

2.8.1不对称反应中的非线性立体化学效应84

2.8.2二中心协同催化作用86

参考文献87

3手性药物的生物催化合成技术94

3.1概述94

3.2生物催化剂94

3.2.1生物催化剂的筛选94

3.2.2生物催化剂发现和改造的分子方法98

3.2.3高稳定性生物催化剂的制备方法104

3.3生物催化合成反应的体系108

3.3.1生物催化反应的溶剂系统108

3.3.2非水溶剂的影响及其选择原则114

3.3.3水活度的影响及其控制方法117

3.3.4添加剂对非水相生物催化反应的影响118

3.4手性药物及其中间体的生物催化合成119

3.4.1生物还原在手性药物合成中的应用119

3.4.2生物氧化在手性药物合成中的应用123

3.4.3水解和酯化反应125

3.4.4转移和裂合反应127

参考文献128

4手性药物的拆分134

4.1外消旋体的有关性质134

4.2手性药物的结晶拆分方法136

4.2.1直接结晶法136

4.2.2通过形成非对映异构体的结晶法140

4.3复合拆分和包合拆分方法150

4.3.1复合拆分方法150

4.3.2包合拆分方法151

4.3.3包结拆分方法154

4.4动力学拆分157

4.4.1动力学拆分的化学方法157

4.4.2动力学拆分的酶催化方法159

4.5动态拆分方法161

4.5.1动态动力学拆分方法162

4.5.2动态热力学拆分方法167

4.6色谱拆分169

4.6.1液相柱色谱的制备拆分方法170

4.6.2制备性拆分方法171

4.6.3超（亚）临界流体色谱的制备拆分方法173

参考文献174

5手性药物的分离分析180

5.1概述180

5.2手性高效液相色谱181

5.2.1手性固定相法181

5.2.2手性流动相添加法198

5.2.3手性试剂衍生化法203

5.3手性气相色谱206

5.3.1基于氢键作用的手性固定相207

5.3.2基于配位作用的手性固定相208

5.3.3基于包合作用的手性固定相209

5.4毛细管电泳手性分离211

5.4.15 5毛细管电泳手性分离方法的选择原则212

5.4.2包合物毛细管电泳手性分离212

5.4.3毛细管电动色谱（EKC）手性分离217

5.4.4毛细管亲和电动色谱（AEKC）手性分离222

5.4.5配体交换电动色谱（LE-EKC）225

5.4.6毛细管电色谱（CEC225

5.4.7毛细管凝胶电泳（CGE）227

5.4.8非水介质毛细管电泳228

5.4.9间接手性毛细管电泳229

5.5手性超临界流体色谱230

5.6结语233

参考文献233

6手性药物的生物活性研究243

6.1概述243

6.1.1手性药物的作用模式243

6.1.2手性药物的立体选择性与内在活性245

6.1.3手性排斥、静态手性和手性易化246

6.2手性药物的生物活性类型247

6.2.1两种对映体的作用相同247

6.2.2两种对映体的作用相反248

6.2.3一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性249

6.2.4两种对映体具有不同的药理活性256

6.2.5一种对映体具有药理活性，另一种具有毒性作用256

6.2.6对映体的作用互补性258

6.2.7不同的作用靶点表现不同的特性260

6.3手性药物立体选择性研究的意义264

6.3.1对映体的体内外优/劣比的比较264

6.3.2临床血药浓度与效应关系的复杂性264

参考文献266

7手性药物代谢动力学研究方法270

7.1立体选择性吸收270

7.1.1药物吸收270

7.1.2吸收研究方法273

7.2立体选择性分布275

7.2.1药物分布275

7.2.2分布研究方法280

7.3立体选择性代谢283

7.3.1底物立体选择性283

7.3.2产物立体选择性288

7.3.3底物-产物立体选择性290

7.3.4手性转化291

7.3.5手性代谢研究方法294

7.4立体选择性排泄297

7.4.1肾清除297

7.4.2胆汁排泄299

7.4.3排泄实验方法300

7.5手性药物相互作用301

7.5.1对映体-对映体间的相互作用301

7.5.2对映体-其他药物间的相互作用303

7.5.3手性药物相互作用的研究方法306

参考文献306

8手性药物的非临床安全性评价311

8.1手性药物的一般毒性评价312

8.1.1概述312

8.1.2急性毒性评价313

8.1.3长期毒性评价321

8.1.4对于手性药物一般毒性评价的基本要求简介329

8.1.5药物的毒性作用机制及手性药物一般毒性评价应注意的问题330

8.2手性药物的遗传毒性评价332

8.2.1遗传毒性的概念及其评价方法332

8.2.2药物遗传毒性评价的新进展333

8.2.3手性药物的遗传毒性评价337

8.3手性药物的生殖毒性评价338

8.3.1概述338

8.3.2生育力与早期胚胎发育毒性试验338

8.3.3胚胎-胎仔发育毒性试验340

8.3.4围产期毒性试验342

8.3.5组合试验343

8.3.6体外初筛试验343

8.3.7手性药物生殖毒性不良反应事件343

8.4手性药物的安全药理学评价344

8.4.1背景和基本原则344

8.4.2试验设计基本要求347

8.4.3主要研究内容349

8.4.4手性药物非临床安全药理学评价案例解析355

参考文献359

9手性药物的注册管理和技术评价361

9.1手性药物的注册管理361

9.1.1手性药物注册管理的基本原则361

9.1.2世界各国及相关国际组织的有关管理概况361

9.2手性药物的技术评价362

9.2.1手性药物技术评价的基本原则362

9.2.2手性药物的技术评价要素363

参考文献376

第2部分379

1抗感染药物379

1.1合成抗菌药379

1.1.1甲磺酸达氟沙星379

1.1.2甲磺酸加诺沙星380

1.1.3 Gemifloxacin mesylate383

1.1.4艾拉普林384

1.1.5利奈佐利德386

1.1.6帕珠沙星388

1.1.7西他沙星390

1.2抗真菌药392

1.2.1阿巴康唑392

1.2.2 Azoline394

1.2.3恩贝康唑396

1.2.4艾芬净喷399

1.2.5艾沙康唑Isavuconazole/盐酸氯艾沙康唑401

1.2.6泊沙康唑403

1.2.7雷夫康唑406

1.2.8 Voriconazole407

1.3抗病毒药409

1.3.1N-乙酰半胱氨酸409

1.3.2阿洛夫定409

1.3.3阿立他滨411

1.3.4硫酸阿扎那韦413

1.3.5 Benzimidavir415

1.3.6贝韦立马417

1.3.7 Calanolide A418

1.3.8西戈斯韦421

1.3.9克利乌丁423

1.3.10 CMX001424

1.3.11 DAPD426

1.3.12达芦那韦427

1.3.13右艾夫他滨430

1.3.14艾维雷韦431

1.3.15艾夫他滨433

1.3.16恩曲他滨435

1.3.17恩替卡韦436

1.3.18呋山那韦438

1.3.19艾拉立宾439

1.3.20拉米夫定441

1.3.21马拉韦罗442

1.3.22美泊地布444

1.3.23培拉米韦445

1.3.24 Pradefovir mesilate447

1.3.25 Reprintrivir449

1.3.26 Telaprevir451

1.3.27替比夫定453

1.3.28 Tenofovir disoproxil fumarate455

1.3.29替诺福韦456

1.3.30 Tipranavir457

1.3.31盐酸缬更昔洛韦hydrochloride459

1.3.32伐洛他滨461

1.3.33维立韦罗462

1.3.34 Viramidine hydrochloride464

1.4抗生素466

1.4.1 Cefmatilen hydrochloridehydrate466

1.4.2头孢罗膦467

1.4.3头孢比罗Ceftobiprole/头孢比罗酯470

1.4.4塞红霉素473

1.4.5 EDP-420475

1.4.6 Ertapenem sodium478

1.4.7法罗培南钠480

1.4.8 LBM-415481

1.4.9瑞他莫林483

1.4.10 Ritipenem acoxil484

1.4.11替比培南486

1.4.12特利霉素489

1.4.13 Tigacycline491

1.4.14托莫培南492

2神经系统药物495

2.1促智药495

2.1.1盐酸西维美林495

2.1.2 D-Cycloserine496

2.1.3法索拉西坦498

2.1.4异丙克兰499

2.1.5盐酸来考佐坦500

2.1.6 Phenserine tartrate501

2.1.7盐酸沙可美林503

2.1.8 T-588505

2.1.9他替瑞林507

2.2肌松药508

2.2.1盐酸兰吡立松 hydrochloride508

2.2.2 Talampanel509

2.3抗癫痫药511

2.3.1卡立氨酯511

2.3.2拉科酰胺512

2.3.3普瑞加巴林514

2.3.4甲磺酸沙非胺517

2.3.5塞曲西坦518

2.4抗焦虑药520

Pagoclone520

2.5抗精神失常药522

2.5.1 l-Chloroscoleurine mesylate522

2.5.2 MDL-100907523

2.5.3盐酸鲁拉西酮526

2.5.4帕利哌酮527

2.6抗帕金森药529

2.6.1盐酸阿屈利特529

2.6.2 Rasagiline530

2.6.3罗替高汀531

2.7抗抑郁药533

2.7.1琥珀酸地文拉法辛533

2.7.2 Duloxetine oxalate534

2.7.3 Escitalopram oxalate536

2.7.4 MKC-242538

2.7.5 Netamiftide539

2.8神经元保护剂541

Perzinfotel541

2.9中枢兴奋药542

甲磺酸利右苯丙胺542

3呼吸系统药物544

3.1酒石酸阿福特罗544

3.2环索奈德546

3.3西洛司特548

3.4地纽福索四钠盐550

3.5茚达特罗551

3.6脱氢表雄酮552

3.7瑞伐托酯554

3.8 Tiotropium bromide555

4消化系统药物557

4.1促肠胃动力药557

4.1.1 EM-523557

4.1.2 Fedotozine tartrate558

4.1.3溴化甲基纳曲酮559

4.2抗溃疡药560

4.2.1 Alaptide560

4.2.2埃索美拉唑镁561

4.2.3 Itriglumide563

4.2.4拉呋替丁564

4.3易激性胃肠综合征药566

4.3.1西兰司琼566

4.3.2 Dexloxiglumide567

4.3.3艾波度坦568

4.3.4芦比前列酮569

4.3.5 LY-246736572

4.3.6 MKC-733573

4.4止吐药574

4.4.1 Aprepitant/L-758298574

4.4.2 Palonosetron hydrochloride578

4.4.3 Vofopitant hydrochloride579

5心血管系统药物581

5.1降血脂药581

5.1.1依替米贝581

5.1.2 Implitapide583

5.1.3 Itavastatin calcium585

5.1.4瑞舒伐他汀钙588

5.1.5托塞匹布590

5.2抗高血压药592

5.2.1富马酸阿利吉仑592

5.2.2安立生坦594

5.2.3阿折地平595

5.2.4氯维地平597

5.2.5 Daglutril598

5.2.6依普利酮600

5.2.7 Flesinoxan hydrochloride602

5.2.8 Uniprost603

5.3抗心绞痛605

5.3.1 AMP-579605

5.3.2盐酸伊伐布雷定607

5.3.3 Metaphore609

5.3.4 NCO-700610

5.3.5雷马曲班611

5.4抗心力衰竭药612

5.4.1伊司他肟612

5.4.2左西孟坦614

5.5抗心律失常药615

5.5.1盐酸兰地洛尔615

5.5.2 Stobadine616

5.5.3替卡诺生617

5.5.4盐酸维那卡兰618

6血管和血液系统药物621

6.1促血管生长药621

SM-12502621

6.2促造血药622

Lisofylline622

6.3抗凝药624

6.3.1 Cangrelor tetrasodium624

6.3.2 E-6123626

6.3.3夫洛加群钠628

6.3.4 ST-899629

6.4抗血栓药630

6.4.1 Arundic acid630

6.4.2 Domitroban calcium hydrate631

6.4.3 Maxipost？633

6.4.4利伐沙班635

6.4.5醋酸罗昔非班637

6.4.6特芦曲班钠638

6.4.7 Ticagrelor640

6.5血管生成抑制剂642

醋酸阿奈可他642

7镇痛药645

7.1比西发定645

7.2构橼酸西唑来汀646

7.3依来曲普坦648

7.4 Epibatidine649

7.5夫罗曲普坦650

7.6盐酸他喷他朵652

7.7替巴克兰653

7.8Telcagepant655

7.9托那博沙658

8化学治疗药660

8.1抗疟药660

8.1.1 Arteflene660

8.1.2蒿乙醚661

8.2抗肿瘤药663

8.2.1ABT-263663

8.2.2 AGM-1470665

8.2.3 Ajulemic acid666

8.2.4 Alkasar-18667

8.2.5阿伏西地668

8.2.6 9-氨基喜树碱670

8.2.7 Amrubicin hydrochloride672

8.2.8 Annamycin674

8.2.9 Antineoplaston A10676

8.2.10 Aranoza677

8.2.11 3-Angeloylingenol678

8.2.12阿索立尼679

8.2.13阿曲生坦680

8.2.14 5-阿扎胞苷682

8.2.15巴马司他683

8.2.16盐酸贝洛替康685

8.2.17 BIBW-2992687

8.2.18 BMS-181174689

8.2.19硼替佐米690

8.2.20 Canfosfamide hydrochloride692

8.2.21卡折来新693

8.2.22 Casopitant mesilate694

8.2.23西仑吉肽696

8.2.24氯法拉宾698

8.2.25 CMDA700

8.2.26达那色替701

8.2.27地西他滨702

8.2.28 Deforolimus704

8.2.29乙酸地加瑞克706

8.2.30依达曲沙709

8.2.31 Eribulin mesilate711

8.2.32甲磺酸依沙替康714

8.2.33法扎拉滨716

8.2.34 Finrozole718

8.2.35氟维雌烯醇719

8.2.36 Galarubicin hydrochloride721

8.2.37 Gimatecan722

8.2.38葡膦酰胺724

8.2.39碘苷725

8.2.40甲磺酸伊匹尼塞727

8.2.41 Ixabepilone729

8.2.42 KT-6149730

8.2.43来妥替尼731

8.2.44洛铂733

8.2.45 Lobradimil734

8.2.46氯那法尼737

8.2.47羟乙基磺酸米伏布林739

8.2.48奈拉滨741

8.2.49 Nemorubicin743

8.2.50 NK-611745

8.2.51 9-Nitrocamptothecin746

8.2.52 ONO-4007747

8.2.53奥沙利铂749

8.2.54 Paclitaxel poliglumex750

8.2.55帕妥匹隆751

8.2.56 Pibrozelesim hydrochloride753

8.2.57 吡铂755

8.2.58 Prinomastat756

8.2.59罗米地新758

8.2.60沙戈匹隆760

8.2.61沙帕他滨761

8.2.62 Talabostat764

8.2.63他拉泊芬钠765

8.2.64他托布林766

8.2.65坦诺司他768

8.2.66他氟比尔769

8.2.67 TOP-53771

8.2.68 TRK-710772

8.2.69长春氟宁773

8.2.70三盐酸佐舒喹达775

9抗过敏药778

苯磺酸贝泊他斯汀778

10抗炎药780

10.1糠酸氟替卡松780

10.2醋酸艾替班特781

10.3英环奈德783

10.4 MX-68784

11免疫系统药物787

11.1CP-690550787

11.2 KRN-7000789

11.3 Lexacalcitol790

11.4吡美莫司791

12糖尿病治疗药794

12.1苯甲酸阿格列汀benzoate794

12.2 AS-3201795

12.3BI-1356797

12.4 Dapagliflozin798

12.5法格列扎800

12.6非达瑞司他802

12.7利拉糖肽803

12.8 Mitiglinide calcium hydrate805

12.9 P32/98807

12.10芦波妥林808

12.11沙格列汀810

12.12磷酸西格列汀812

12.13T-1095813

12.14维达利停815

13利尿剂817

13.1 FK-453817

13.2沙他普坦819

14抗骨质疏松药821

14.1艾地骨化醇821

14.2氟骨三醇822

14.3 Lasofoxifene tartrate824

14.4 NPS-2143826

14.5 Ostabolin-C？827

14.6瑞拉卡替830

15抗前列腺增生药832

15.1度他雄甾酯832

15.2艾洛骨化醇834

15.3GYKI-16084836

15.4 Osaterone acetate837

16尿失禁治疗药840

16.1 Alvameline tartrate840

16.2氢溴酸达非那新841

16.3非索罗定842

16.4琥珀酸索利那辛844

17其他类药物846

17.1阿莫非尼846

17.2比马前列素847

17.3盐酸西那卡塞特849

17.4盐酸达泊西汀850

17.5艾司佐匹克隆851

17.6甲磺酸伊布他莫雷853

17.7 LY-191704855

17.8麦格司他856

17.9盐酸纳呋拉啡858

17.10普拉莫瑞林860

17.11雷美替胺861

17.12瑞加诺生863

17.13 Silipide865

17.14他达拉非866

17.15他氟前列素867

17.16曲沃前列素869

17.17曲美孕酮870

17.18乌地那非872

17.19酒石酸伐尼克兰873

中英文术语对照表876

索引892

英文药名索引895