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上篇2

第一章 疫苗质量控制与评价概述2

第一节 疫苗发展史与疫苗质量的提高2

一、疫苗的产生与质量控制2

二、疫苗质量控制的发展及法规建设6

第二节 WHO、ICH和美国FDA疫苗质量控制指导原则8

一、WHO疫苗生产和质量控制指南和国际标准品8

二、人用药品注册技术要求的国际协调会组织9

三、美国FDA疫苗管理指导原则9

第三节 中国疫苗的监督管理9

一、国家法规体系9

二、疫苗质量的国家技术监督管理机构10

三、疫苗上市许可和许可证制度10

四、疫苗上市后免疫接种不良反应收集和不良事件处理11

五、疫苗的批签发12

六、国家疫苗质量控制检定实验室及标准12

第四节 疫苗质量控制13

一、疫苗不同于化学药物的突出特点13

二、疫苗的质量控制原则14

三、不同种类疫苗生产的质量控制要点22

四、疫苗质量控制方法研究验证23

五、疫苗检测中标准物质的应用23

第五节 疫苗质量控制技术的研究进展24

一、分子水平分析方法在疫苗质量控制中的应用24

二、种子批的特征描述及其生产过程质量控制的检验方法25

三、应用质谱分析技术（MS）研究疫苗特征25

四、疫苗有效性测定替代方法研究进展27

五、疫苗质量控制中的安全性试验28

第二章 WHO疫苗质量管理介绍32

第一节 WHO与疫苗有关的组织机构及职能33

一、免疫战略咨询专家组33

二、生物制品标准化专家委员会34

三、全球疫苗安全咨询委员会35

四、WHO生物制品标准物质合作中心36

第二节 WHO关于疫苗的指导原则和技术法规38

一、WHO发布的通用指导原则39

二、WHO疫苗规程及进展41

第三节 WHO对国家疫苗管理机构的要求和评估42

一、国家疫苗监管体系42

二、监管体系应当执行的六项职能42

第三章 国家免疫规划与实施46

第一节 不断扩展国家免疫规划工作46

一、扩大国家免疫规划疫苗种类和人群使用范围46

二、依法实施预防接种46

三、加强冷链系统建设47

四、规范预防接种服务47

五、普及预防接种知识47

六、免疫规划信息监测48

七、建立预防接种异常反应监测体系48

八、疫苗上市后AEFI监测体系和质量通过了WHO的评审49

第二节 重点疫苗可预防传染病控制成效显著50

一、维持国内无脊髓灰质炎面临挑战50

二、实施消除麻疹行动51

三、乙型肝炎控制成效显著51

四、流脑发病控制在历史最低水平53

五、乙型脑炎发病历史最低53

第三节 应对重大公共卫生事件中的预防接种54

一、汶川、玉树地震灾后应急接种54

二、甲流疫苗的研发和接种54

第四节 专业队伍建设54

第四章 疫苗的国家批签发57

第一节 WHO批签发指南基本内容介绍57

一、WHO批签发指南的目的和意义57

二、WHO《疫苗国家批签发指南》规定药品管理当局、国家质控实验室和生产企业的职责58

三、批签发记录审核与检验58

四、批签发审核及决定是否签发过程60

五、双边多边互认60

第二节 国际疫苗批签发概况60

一、欧盟国家生物制品批签发概况60

二、美国批签发简介61

三、其他国家疫苗批签发情况62

第三节 我国疫苗批签发概况62

一、我国疫苗批签发的法律、法规、标准和意义62

二、我国疫苗批签发发展历程和具体实施方法66

三、质量分析与评价68

第五章 疫苗生产用菌毒种的质量控制79

第一节 病毒性疫苗毒种的质量控制79

一、病毒性疫苗几种病毒种子的定义79

二、用于疫苗生产的毒种信息资料80

三、建立研发疫苗用病毒种子体系81

四、病毒种子的检定83

第二节 细菌性疫苗菌种的质量控制86

一、概述86

二、菌种筛选原则88

三、菌种的质量控制88

第六章 疫苗生产用细胞基质质量控制92

第一节 病毒性疫苗生产用细胞基质发展概述92

一、病毒性疫苗生产用细胞基质的发展历史92

二、不同细胞基质用于病毒性疫苗生产的特点93

第二节 病毒性疫苗生产用细胞基质潜在风险的考虑95

一、细胞基质的病毒及其他可传播性因子的安全性考虑95

二、细胞基质的致瘤性及致癌性的安全性考虑96

三、细胞基质分泌的生长刺激蛋白对疫苗安全性的考虑97

第三节 良好的细胞操作规范97

第四节 细胞基质的质量控制方法及其要求99

一、细胞鉴别检测99

二、细胞外源因子污染检测104

三、细胞致瘤性/致癌性检测110

第七章 疫苗生产过程质量控制114

第一节 疫苗生产过程质量控制总体要求114

一、生产用物料质量控制114

二、生产过程中工艺卫生管理117

三、生产操作通用要求118

四、质量控制及评价通用要求118

五、生产过程变更控制和偏差处理119

第二节 质量风险管理122

一、质量风险管理的原则122

二、质量风险管理基本程序123

三、风险管理方法126

四、质量风险管理应用126

第三节 病毒性疫苗生产过程质量控制127

一、病毒减毒活疫苗生产过程质量控制127

二、病毒灭活疫苗生产过程质量控制128

第四节 细菌性疫苗生产过程质量控制130

一、细菌活疫苗生产过程质量控制130

二、类毒素疫苗生产过程质量控制131

三、细菌多糖疫苗及多糖结合疫苗生产过程质量控制132

第八章 生物制品辅料和添加剂的质量控制原则135

第一节 生物制品辅料的种类136

一、稳定剂137

二、冷冻干燥保护剂140

三、灭活剂、脱毒剂146

四、防腐剂148

五、疫苗培养液（基）153

第二节 生物制品辅料和添加剂的质量控制158

一、国际药用辅料监管158

二、我国药用辅料监管160

三、我国药用辅料质量标准161

四、生物制品辅料质量控制原则162

第九章 疫苗佐剂的研究与质量控制166

第一节 佐剂的历史和现状概述166

一、佐剂的发展历史166

二、佐剂的作用机制167

第二节 佐剂的分类和几种常见佐剂168

一、佐剂的分类168

二、常用佐剂和近期研究较多的佐剂介绍168

第三节 佐剂的质量控制171

一、佐剂的理化检查171

二、佐剂的杂质分析171

三、佐剂/抗原结合物的检定172

四、佐剂的稳定性172

第四节 佐剂的安全性评价172

一、佐剂的非临床研究172

二、佐剂的临床研究173

第五节 选用佐剂的原则173

一、理想佐剂的标准173

二、疫苗佐剂存在的问题174

三、佐剂的选择原则174

第十章 疫苗标准物质研制和应用176

第一节 概况176

一、生物标准物质的历史176

二、生物标准物质的效价单位178

三、生物标准物质的分类与命名180

第二节 生物药品标准物质的基本条件182

一、建立生物标准物质的优先原则182

二、生物标准物质的基本条件182

第三节 生物标准物质研制的技术要求183

一、生物标准品候选原料的选择和适用性183

二、生物标准物质的批生产184

三、生物标准品的协作研究185

四、生物标准品的稳定性研究188

第四节 生物标准物质的管理189

一、国际生物标准物质的管理189

二、国内生物标准物质的管理190

第五节 疫苗检测用标准物质的研究介绍191

一、EV71疫苗抗原标准品的研究实例191

二、百日咳疫苗效力标准品的研究实例192

三、疫苗中Vero细胞残余DNA标准品的研究实例192

第十一章 实验动物在疫苗质量控制和评价中的应用195

第一节 疫苗质量控制和评价用实验动物195

一、实验动物在疫苗质量控制和评价中应用的意义195

二、疫苗质量控制与评价用动物196

三、开发与利用具有应用潜质的资源动物199

第二节 疫苗质量控制与评价对实验动物的要求200

一、基本要求200

二、特殊要求201

第三节 疫苗质量评价用实验动物的选择203

一、相关性原则203

二、个性原则203

三、标准化原则203

四、3R原则204

第四节 疫苗质量评价中的动物实验204

一、动物实验的基本要求204

二、用于疫苗质量评价的动物实验206

第五节 遗传修饰动物在疫苗质量控制与评价中的应用208

一、遗传修饰动物在疫苗质量控制和评价中的意义208

二、遗传修饰动物模型在疫苗质量控制和评价中的应用209

三、遗传修饰动物的局限性213

第六节 实验动物在人体效力实验无法开展情况下在疫苗质量控制中的作用213

一、动物法规框架下实验动物的特殊作用213

二、动物法规框架下上市审批的具体要求214

三、动物法规框架下质量控制的其他问题214

第十二章 疫苗稳定性研究216

第一节 概述216

一、疫苗稳定性的内容及其重要性216

二、疫苗稳定性研究的目的216

第二节 疫苗稳定性研究的应用范围及考虑要点217

一、应用范围217

二、考虑要点218

第三节 疫苗稳定性研究的统计学考虑因素219

第四节 统计结果处理220

第五节 疫苗稳定性的评价221

一、疫苗稳定性试验的主要类型221

二、不同种类疫苗的稳定性评价221

第十三章 新型疫苗研发中的质量控制要点232

第一节 新型疫苗的研发策略232

一、基因工程亚单位疫苗232

二、载体疫苗233

三、嵌合疫苗234

四、合成肽疫苗235

五、细胞疫苗235

第二节 新型疫苗的质量控制235

一、重组病毒载体疫苗的毒种分离和检定236

二、抗原的组成形式分析236

三、疫苗效力与保护性作用评价237

四、载体疫苗的稳定性240

五、新型疫苗的安全性240

六、新型疫苗的其他质量控制要点240

第三节 例证——HIV病毒载体疫苗的质量控制240

一、抗原的组成分析（制备工艺）241

二、重组病毒疫苗的生产工艺241

三、安全性评价241

四、特殊要求242

第十四章 疫苗非临床安全性评价原则243

第一节 概述243

一、前言243

二、非临床安全性评价的必要性243

三、疫苗类产品的主要安全性担忧244

四、疫苗是否需要安全性评价、实验的类型和实验的设计245

五、国内的注册要求和国内外相关指导原则245

六、疫苗临床前毒理学研究与其他实验室研究的关系246

七、疫苗毒理学评价选择树247

第二节 重复给药毒性试验设计的一般原则和基本要求248

一、动物的选择249

二、剂量、给药途径249

三、给药组别250

四、观测指标250

五、其他毒性试验项目252

第三节 其他需要考虑的情况253

一、佐剂、赋形剂和防腐剂253

二、疫苗的剂型与给药辅助设备253

三、减毒活疫苗、结合疫苗、单组分疫苗和DNA疫苗254

第四节 减毒活疫苗的临床前安全性评价（神经毒力试验254

一、动物筛选255

二、给药时的注意事项255

三、临床症状的观察256

四、动物的饲养管理256

五、实验室要求以及人员的防护256

六、病理学方面的特殊要求256

七、疫苗病毒滴度的确定256

八、其他257

第五节 DNA疫苗非临床安全性评价257

一、概述257

二、临床前安全性评价的案例解析259

第十五章 疫苗免疫应答的检测与评价264

第一节 体液免疫和细胞免疫技术在疫苗评价中的意义和作用264

一、疫苗研发中的意义和作用264

二、疫苗剂量和免疫程序探讨中的意义和作用265

三、疫苗临床效果评价中的意义和作用265

四、疫苗质量控制中的意义和作用265

第二节 疫苗评价中的体液免疫应答检测266

一、体液免疫应答检测技术266

二、体液免疫应答检测技术方法及原理266

第三节 疫苗评价中的细胞免疫应答检测270

一、体内细胞免疫检测技术270

二、体外细胞免疫检测技术270

第十六章 疫苗注册的药学审评要点275

第一节 疫苗评价中的风险效益分析原则275

一、应急审评时的风险效益分析276

二、随着科学技术的发展，风险效益分析点在不断调整276

三、与常规研发思路不同点尚需充分论证279

第二节 疫苗注册药学方面的一般要求281

一、疫苗注册药学方面的评价意义价值281

二、生产用菌毒种的质量控制281

三、生产用细胞的质量控制282

四、生产工艺及生产过程中的质量控制283

五、产品质量分析和检定方法284

六、拟订注册标准284

七、稳定性研究285

八、其他285

第三节 新的病毒灭活疫苗的研制方案的思考285

一、生产用毒株285

二、需建立的检定方法和标准287

三、灭活疫苗可能引起的免疫病理反应288

第十七章 疫苗临床试验的质量管理290

第一节 疫苗临床研究法规的相关要求291

一、药物临床研发的通用法规和国际准则291

二、疫苗相关法规和指导原则要求292

第二节 疫苗临床试验的伦理学考虑294

第三节 疫苗临床试验的质量控制295

一、执行GCP是质量控制的基础295

二、临床资料收集和数据管理297

三、疫苗批间一致性的临床研究298

第四节 疫苗临床试验的设计与评价298

一、疫苗临床试验的总体考虑299

二、疫苗临床方案设计的方法学299

三、有效性评价302

四、安全性评价305

五、上市前风险评估和利弊权衡307

第五节 疫苗上市前和上市后风险管理和药物警戒308

第十八章 疫苗临床试验的现场组织与实施311

第一节 我国药物临床试验的历程311

一、我国药物临床研究管理的发展311

二、疫苗临床研究的特殊性311

三、疫苗临床研究的一般要求312

第二节 疫苗临床试验的组织机构、人员和设备设施312

一、疫苗临床试验组织机构312

二、疫苗临床试验的基本设施和设备314

三、疫苗临床试验的研究者315

第三节 疫苗临床试验质量管理319

一、疫苗临床试验质量保证体系的建立320

二、疫苗临床试验质量保证体系文件的制订321

三、疫苗临床试验质量控制运行322

第四节 疫苗临床试验现场实施323

一、试验前的准备323

二、试验的启动323

三、现场实施323

四、试验用疫苗管理324

五、生物学样本的管理324

六、临床试验数据管理325

七、试验的暂停或终止325

八、不良事件的处理和报告325

九、试验完成326

十、数据安全委员会326

十一、临床试验的总结326

第五节 疫苗临床试验的设计326

一、疫苗临床试验设计326

二、不同阶段临床试验设计327

第六节 疫苗临床试验的伦理审查330

一、伦理委员会的组建330

二、伦理委员会组成330

三、疫苗临床试验伦理审查申请受理331

四、疫苗临床试验伦理审查程序331

第七节 疫苗临床试验统计分析334

第八节 疫苗临床试验项目过程的文件管理337

一、管理性337

二、技术性337

三、操作性337

四、记录性337

第十九章 疫苗上市后不良反应监测及评价340

第一节 疫苗上市后不良反应监测的概况340

一、疫苗上市后不良反应监测的必要性340

二、美国疫苗上市后不良事件监测概况342

三、我国疫苗上市后不良反应监测工作进展343

第二节 上市后疫苗不良反应监测的基本概念与方法346

一、基本概念346

二、疫苗不良事件发生原因346

三、疫苗不良事件分类349

四、不良反应监测方法介绍350

第三节 上市后疫苗不良反应报告要求及程序352

一、疑似预防接种异常反应报告352

二、境外发生的严重不良反应报告352

三、定期安全性更新报告353

第四节 不良反应病例报告的因果关联性评价354

一、因果关联性评价准则354

二、系统的因果关联性评价内容354

三、因果关联性评价程度分级356

四、因果关联性评价应注意的问题356

五、Brighton协作组病例定义357

第五节 疫苗常见的不良反应360

一、卡介苗360

二、脊髓灰质炎减毒活疫苗360

三、乙型肝炎疫苗361

四、百白破联合疫苗361

五、麻疹减毒活疫苗361

六、人用狂犬病疫苗362

七、季节性流感疫苗362

八、甲型H1N1流感疫苗362

第二十章 生物制品生产与检验的生物安全保障367

第一节 生物制品生产与质量控制实验室生物安全概况367

第二节 生物制品生产与质量控制实验室生物安全风险分析367

一、不同类型生物制品风险分析367

二、生产过程中风险分析368

三、生产设施风险分析369

四、菌毒种管理风险分析369

五、消毒与废弃物风险分析370

六、血液制品风险分析370

七、生产和质量控制与实验动物的风险分析370

八、人员素质与培训风险分析371

第三节 国外生物制品生产与质量控制实验室生物安全的现状371

一、人员372

二、厂房和设备372

三、生产373

四、动物房和饲养373

第四节 国内生物制品生产与质量控制实验室生物安全的现状及发展趋势373

第五节 生物制品生产与质量控制实验室生物安全的对策和建议376

第二十一章 质量控制实验室的管理377

第一节 实验室质量管理体系介绍377

一、实验室质量管理的基本理念377

二、质量管理体系的建立、维护与提高378

三、我国现行计量认证和实验室认可工作介绍379

第二节 疫苗质控实验室的基本要求379

一、机构设置和人员要求379

二、硬件要求380

三、文件要求381

第三节 质控实验室质量保证体系运行中应注意的问题381

一、仪器设备381

二、材料382

三、检验方法382

四、检测环境383

五、样品处理383

六、原始记录及检验报告383

七、检验结果的质量保证384

八、检验用软件的管理384

九、质量保证系统385

第二十二章 疫苗检测方法的验证386

第一节 疫苗检测方法的特点和来源386

一、疫苗检测方法的特点386

二、疫苗检测方法的来源386

三、疫苗生物效价（生物学活性）检测的特殊性387

第二节 检测方法验证的定义和需验证的内容388

一、检验方法验证释义388

二、验证的内容389

第三节 疫苗生物学活性（效价）测定方法的验证397

下篇402

第二十三章 乙型脑炎灭活疫苗质量控制402

第一节 概述402

一、疫苗发展简史402

二、疫苗的免疫效果403

三、疫苗接种的不良反应403

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞404

一、生产用毒种的特性及质控要点404

二、生产用细胞405

第三节 生产工艺简述405

一、生产工艺特点405

二、生产流程406

三、疫苗生产过程的质量控制406

第四节 疫苗质量检验407

一、疫苗成分、理化特性及免疫原性407

二、质量控制要点及质量标准407

三、检验方法409

第五节 检验方法的验证、评价和新进展411

第二十四章 乙型脑炎减毒活疫苗质量控制413

第一节 概述413

一、疫苗发展简史413

二、疫苗几个重要发展阶段414

三、疫苗的免疫效果415

四、疫苗接种的不良反应418

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞419

一、生产用毒种的特性及质控要点419

二、生产用细胞422

第三节 生产工艺简述423

第四节 疫苗质量检验424

一、检测方法的改进424

二、病毒滴度参考品的建立和应用424

三、疫苗质量控制标准和检测项目逐步提高和规范425

四、现行药典的质量标准426

五、现行检测方法原理和操作阐述427

六、成品质量控制要点428

第五节 乙脑减毒株SA14-14-2相关的研究进展429

一、灭活疫苗429

二、嵌合疫苗429

三、联合疫苗的研究431

四、构建乙型脑炎减毒株SA14-14-2全长cDNA感染性克隆，获得恢复病毒431

第二十五章 肾综合征出血热疫苗质量控制434

第一节 概述434

一、疫苗发展简史434

二、疫苗的免疫效果及疫苗接种的不良反应437

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞438

一、生产用毒种的特性及质控要点438

二、生产用细胞440

第三节 生产工艺简述442

一、生产工艺简述及流程图442

二、疫苗生产过程的质量控制444

第四节 疫苗质量检验446

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性446

二、质量控制要点及质量标准446

三、检验方法447

第五节 疫苗研究及质量控制的进展448

一、新血清型病毒的检测和疫苗开发448

二、评价疫苗效力试验方法改进449

三、疫苗效力试验用参考品的研发449

第二十六章 狂犬病疫苗质量控制451

第一节 概述451

一、疫苗发展简史451

二、疫苗的免疫效果453

三、疫苗接种的不良反应454

第二节 生产用种子批和生产工艺455

一、生产用毒种的特性及质量控制要点455

二、生产工艺简述456

三、疫苗生产过程的质量控制要点458

第三节 疫苗质量检验460

一、疫苗的成分、理化特性及质控要点460

二、检验方法462

第四节 药典收录以外的方法介绍465

一、狂犬病病毒抗原含量465

二、核酸类佐剂物质的检测465

三、Vero细胞DNA残留量其他检测方法466

四、人用狂犬病疫苗效价测定（NIH法）的替代方法研究466

第二十七章 黄热减毒活疫苗质量控制471

第一节 概述471

一、疫苗发展简史471

二、疫苗的免疫效果472

三、疫苗接种的不良反应473

第二节 生产用病毒种子批和鸡胚474

一、生产用毒种474

二、生产用鸡胚479

第三节 生产过程质量控制479

一、生产工艺特点479

二、生产工艺流程480

三、生产过程质量控制480

第四节 疫苗质量检验483

一、疫苗成分、理化特性及免疫原性483

二、质量控制要点及质量标准483

三、检验方法483

第五节 检验方法的验证、评价和新进展490

一、效价试验国际协作验证490

二、新方法的应用探索490

第二十八章 登革热疫苗质量控制493

第一节 概述493

一、疫苗发展简史493

二、现有候选疫苗的免疫效果494

三、现有候选疫苗的不良反应495

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞495

一、生产用毒种的特性及质控要点495

二、疫苗生产用细胞的质量控制499

第三节 疫苗生产和检定501

一、疫苗生产过程的质量控制501

二、成品的质量控制502

第四节 发展中的新型疫苗研究503

一、载体疫苗503

二、登革热嵌合体病毒疫苗504

第五节 结语505

第二十九章 森林脑炎疫苗质量控制507

第一节 概述507

一、疫苗发展简史507

二、疫苗的免疫效果507

三、疫苗接种的不良反应508

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞508

一、生产用毒种的特性及质控要点508

二、生产用细胞510

第三节 生产工艺简述512

一、生产工艺特点描述512

二、生产的流程图512

三、疫苗生产过程的质量控制513

第四节 疫苗质量检验515

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性515

二、疫苗质量控制要点及质量标准515

三、检验方法516

四、终产品的质量控制要点519

第五节 检验方法的验证、评价和新进展519

第三十章 甲型肝炎疫苗质量控制522

第一节 概述522

一、疫苗发展简史522

二、疫苗的免疫效果523

三、疫苗接种的不良反应525

第二节 生产用种子批和生产工艺525

一、生产用毒种的特性及质控要点525

二、生产工艺简述526

三、疫苗生产过程的质量控制526

第三节 疫苗质量检验527

一、甲型肝炎减毒活疫苗527

二、甲型肝炎灭活疫苗527

第四节 检验方法的验证、评价和新进展529

第三十一章 乙型肝炎疫苗质量控制531

第一节 概述531

第二节 疫苗工艺特点及生产质控要素533

一、CHO细胞乙肝疫苗533

二、重组酵母乙肝疫苗536

第三节 疫苗质量控制和评价539

一、疫苗原液比活性、疫苗效力评价539

二、疫苗的免疫规划管理541

三、疫苗临床效果541

四、适用人群、免疫程序和剂量542

五、副作用544

六、发展方向545

七、存在的问题545

第四节 乙肝疫苗的质量控制与评价体系的进一步完善546

第五节 甲乙型肝炎联合疫苗547

一、甲乙型肝炎联合疫苗的历史和现状概述547

二、甲乙型肝炎联合疫苗的质量控制和评价548

第三十二章 戊型肝炎疫苗质量控制554

第一节 概述554

一、疫苗抗原优势中和表位的发现555

二、疫苗抗原功能结构域的晶体结构555

三、疫苗抗原的理化特性556

四、疫苗抗原的生物学特性556

第二节 疫苗的质量控制和标准557

一、疫苗制备过程的质控和标准557

二、疫苗原液、成品的质控和标准559

三、质控参比品的研究560

第三节 基因工程疫苗的质控新方法561

一、透射电子显微镜562

二、动态光散射技术563

三、分析型超速离心法564

四、差示扫描量热技术564

五、高效毛细管电泳技术565

六、圆二色光谱法566

七、生物传感器法567

第四节 检验方法570

一、疫苗的抗原含量测定570

二、疫苗的免疫原性测定572

三、残留物检测574

四、疫苗安全性试验575

第五节 疫苗的临床试验575

第三十三章 轮状病毒疫苗质量控制578

第一节 概述578

一、轮状病毒简介578

二、轮状病毒流行病学578

三、轮状病毒疫苗研制简史578

四、现行轮状病毒疫苗的接种途径和适用人群580

五、现行轮状病毒疫苗的免疫效果580

六、现行轮状病毒疫苗接种的不良反应581

第二节 生产用种子批和生产工艺581

一、基本概念581

二、病毒种子批582

三、制造基本要求583

四、参考品583

五、生产用细胞基质583

六、疫苗基本生产程序和质量控制584

第三节 我国LLR疫苗的生产和质量控制586

一、生产用毒种的特性及质控要点586

二、生产工艺简述587

三、疫苗安全性589

第四节 检验方法的验证、评价与新进展589

一、病毒滴度检测方法589

二、RV疫苗中污染猪圆环病毒（PCV）的风险评估590

三、RV疫苗中PCV的检测方法的使用和改进592

第三十四章 麻疹、风疹、腮腺炎减毒活疫苗质量控制594

第一节 麻疹减毒活疫苗594

一、概述594

二、生产用病毒种子批和生产用细胞596

三、生产工艺简述599

四、疫苗质量检验602

第二节 流行性腮腺炎减毒活疫苗606

一、概述606

二、生产用病毒种子批和生产用细胞608

三、生产工艺简述611

四、疫苗质量检验611

第三节 风疹减毒活疫苗615

一、概述615

二、生产用病毒种子批和生产用细胞618

三、生产工艺简述622

四、疫苗质量检验624

五、终产品的质量控制要点627

第四节 含有麻疹疫苗的联合疫苗627

一、含有麻疹疫苗的联合疫苗种类和发展简史627

二、含有麻疹疫苗的联合疫苗的免疫效果和不良反应628

三、联合疫苗的生产和质量控制629

四、联合疫苗检测方法的验证、评价和进展630

第三十五章 流感及大流行流感疫苗质量控制634

第一节 概述634

一、流感病毒简介634

二、疫苗的发展及现状635

三、疫苗的保护效果及评价636

四、疫苗质量控制的发展638

五、流感疫苗和吉兰-巴雷综合征638

第二节 生产用种子批的制备及质量控制639

一、毒种的来源、历史639

二、种子批系统640

三、种子批质量控制640

四、流感及大流行流感疫苗毒种的特殊要求及评价641

第三节 疫苗生产及质量控制641

一、生产用鸡胚的质量控制641

二、生产工艺简述642

三、生产过程中质量控制642

第四节 成品疫苗质量控制645

一、疫苗的成分、理化特性与免疫原性645

二、成品疫苗的质量控制645

第三十六章 水痘减毒活疫苗质量控制654

第一节 概述654

一、疫苗发展简史654

二、疫苗的免疫效果655

三、疫苗接种的不良反应656

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞657

一、生产用毒种的特性及质控要点657

二、生产用细胞659

第三节 生产工艺简述662

一、生产工艺特点描述662

二、生产工艺流程图662

三、生产过程的质量控制662

第四节 疫苗质量检验664

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性664

二、疫苗质量控制要点及质量标准665

三、检验方法666

四、疫苗安全性试验667

第五节 检验方法的验证、评价和新进展669

第三十七章 脊髓灰质炎疫苗质量控制673

第一节 概述673

一、疫苗发展简史673

二、疫苗的免疫效果675

三、疫苗接种的不良反应676

第二节 生产用病毒种子批制备677

一、生产用毒种的特性及质量控制677

二、生产用细胞基质679

第三节 生产工艺简述682

一、生产工艺特点描述682

二、生产的流程图682

三、疫苗生产过程的质量控制682

第四节 疫苗质量检验685

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性685

二、疫苗质量控制要点及质量标准686

三、检验方法692

四、终产品的质量控制要点695

第五节 脊灰疫苗及其检测方法的新进展696

一、脊灰疫苗检测技术新进展696

二、脊灰疫苗研究新进展698

第三十八章 脑膜炎球菌疫苗质量控制701

第一节 概述701

一、疫苗发展简史701

二、疫苗的免疫效果702

三、疫苗接种的不良反应703

第二节 生产用种子批和生产工艺704

一、生产用菌种的特性及质控要点704

二、生产工艺简述704

三、疫苗生产过程的质量控制705

第三节 疫苗质量检验709

一、脑膜炎球菌多糖疫苗的质量控制709

二、脑膜炎球菌结合疫苗的质量控制713

三、检验方法715

第四节 检验方法的研究进展717

一、核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）谱技术717

二、多糖特异性抗体IgG亚类的测定717

第三十九章 肺炎球菌疫苗质量控制720

第一节 概述720

第二节 疫苗质量控制721

一、肺炎球菌多糖疫苗和肺炎球菌结合疫苗的物质基础721

二、肺炎球菌疫苗的质量控制要点722

第三节 疫苗的安全和有效性731

第四节 核磁共振波谱（1 H-NMR）等新技术在肺炎球菌疫苗质量控制中的应用734

第四十章 b型流感嗜血杆菌结合疫苗质量控制735

第一节 概述735

一、疫苗发展简史735

二、疫苗的免疫效果737

三、疫苗的不良反应739

四、疫苗的价效分析739

五、将Hib结合疫苗引入EPI739

第二节 PRP-TT结合疫苗生产用种子批和生产工艺740

一、生产工艺概述740

二、PRP-TT结合疫苗生产用菌种的特性及质控要点741

三、PRP-TT结合疫苗的生产工艺741

四、PRP-TT结合疫苗生产工艺控制和生产过程质量控制742

第三节 b型流感嗜血杆菌PRP-TT结合疫苗成品质量控制743

一、疫苗的质量控制要点743

二、检验方法744

第四节 Hib结合疫苗研发和质控技术的发展趋势745

一、联合疫苗的研制和推广745

二、质控方法发展趋势746

第四十一章 变态反应原制品质量控制750

第一节 概述750

一、变态反应原制品的主要类型和特性750

二、变态反应原制品的临床应用752

第二节 生产工艺和质量控制753

一、生产工艺753

二、质量控制753

第三节 变应原制品的标准化及其进展756

第四十二章 伤寒Vi多糖疫苗质量控制760

第一节 概述760

一、疫苗发展简史760

二、我国伤寒Vi多糖疫苗的研制761

三、疫苗的免疫效果761

四、疫苗接种的不良反应762

第二节 生产用种子批和生产工艺762

一、生产用菌种的特性及质控要点762

二、生产工艺简述763

三、疫苗生产过程的质量控制764

第三节 疫苗质量检验765

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性765

二、疫苗的质量标准765

三、检验方法766

第四节 检验方法的验证、评价和新进展768

一、疫苗原液分子大小测定的评价768

二、疫苗抗原含量测定的研究768

三、O-乙酰基含量测定的研究768

第五节 新疫苗研究进展768

一、伤寒Vi多糖蛋白结合疫苗769

二、新口服减毒活疫苗769

第四十三章 痢疾疫苗质量控制771

第一节 概述771

一、疫苗发展简史771

二、疫苗的免疫效果772

三、疫苗接种的不良反应773

第二节 生产用种子批和生产工艺773

一、生产用菌种的特性及质控要点773

二、生产工艺简述775

三、疫苗生产过程的质量控制776

第三节 疫苗质量检验777

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性777

二、质量控制要点及质量标准777

三、检验方法和依据778

四、参考品779

第四节 新进展779

第四十四章 霍乱疫苗质量控制782

第一节 概述782

一、疫苗发展简史782

二、疫苗的研制及免疫效果783

三、疫苗接种的不良反应792

第二节 生产用种子批和生产工艺794

一、生产用菌种的特性及质控要点794

二、生产工艺简述796

第三节 疫苗质量检验798

一、疫苗的质量标准及检定方法798

二、疫苗质量控制要点799

三、疫苗规程的主要特点、个别项目的起草依据799

四、疫苗质量检验方法及验证800

第四十五章 结核病疫苗质量控制805

第一节 概述805

一、卡介苗的发展简史805

二、卡介苗的免疫效果806

三、卡介苗接种的不良反应807

第二节 生产用种子批和生产工艺808

一、生产用菌种的特性及质控要点808

二、BCG生产工艺简述810

三、BCG生产过程的质量控制811

第三节 疫苗质量检验811

一、BCG的成分及其理化特性和免疫原性811

二、BCG质量控制要点及质量标准812

三、检验方法813

第四节 BCG检验新方法的研究和验证814

一、BCG活菌数检测方法的研究814

二、BCG安全性试验方法研究816

三、BCG鉴别试验方法的改进817

第五节 新型结核病疫苗的评价研究819

一、结核病新型疫苗研究方向819

二、新型结核病疫苗的免疫学评价方法研究进展820

三、新型结核病疫苗的效力评价模型和方法研究820

四、新型结核病疫苗的安全性评价模型和方法研究821

五、新型结核病疫苗临床评价的重点和难点822

第四十六章 鼠疫、炭疽、布氏菌疫苗质量控制826

第一节 概述826

一、疫苗发展简史826

二、疫苗的免疫效果827

三、疫苗接种的不良反应829

第二节 生产用种子批和生产工艺829

一、生产用菌种的特性及质控要点829

二、生产工艺简述830

三、疫苗生产过程的质量控制830

第三节 疫苗质量检验831

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性831

二、质量控制要点及质量标准832

三、检验方法833

四、检验方法的验证834

第四节 检验方法的验证、评价和新进展837

一、国外研究进展837

二、国内研究进展838

第四十七章 钩端螺旋体疫苗质量控制844

第一节 概述844

一、疫苗发展简史844

二、疫苗现状和应用845

三、疫苗的免疫效果846

四、常见不良反应846

第二节 生产用种子批和生产工艺847

一、生产用菌种的特性及质控要点847

二、生产工艺简述850

第三节 疫苗质量检验853

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性853

二、质量标准及质量控制要点853

三、检验方法855

第四节 检验方法的验证855

第五节 疫苗研究新进展856

第四十八章 百白破联合疫苗质量控制858

第一节 百日咳疫苗的质量控制858

一、概述858

二、生产用种子批和生产工艺862

三、疫苗质量检验865

四、新检验方法的验证、评价和进展875

第二节 白喉类毒素的质量控制881

一、概述881

二、生产用种子883

三、生产工艺和生产过程质量控制884

四、白喉类毒素原液、半成品和成品的质量控制887

五、白喉类毒素的最新研究进展891

第三节 破伤风疫苗的质量控制893

一、概述893

二、生产用种子批和生产工艺895

三、疫苗质量检验898

四、检验方法的验证、评价和新进展901

第四节 百白破联合疫苗的质量控制903

一、概述903

二、百白破联合疫苗的生产和质量控制903

三、百白破联合疫苗的检定904

第五节 小结和展望904

第四十九章 以百白破疫苗为基础的多联疫苗质量控制906

第一节 概述907

一、发展历程907

二、应用现状908

三、免疫效果909

四、多联疫苗的不良反应909

第二节 多联疫苗的生产工艺和质量控制910

一、生产工艺911

二、质量控制911

三、添加物或残留物对疫苗的影响913

第三节 多联疫苗使用中存在的问题和研究进展914

一、抗原间的相互干扰914

二、不同疫苗的同时接种915

三、经济问题915

第五十章 肠道病毒71型疫苗研制与质量控制916

第一节 概述916

第二节 疫苗毒株研究917

一、安全性917

二、基因型917

三、免疫原性918

四、交叉保护918

五、遗传稳定性919

第三节 疫苗质量控制指标研究919

一、细胞库920

二、病毒种子库920

三、原液921

四、半成品922

五、成品检测922

第四节 疫苗评价方法和新进展924

一、EV71中和抗体的检测924

二、抗原活性单位的确定925

三、EV71动物模型的建立925

第五十一章 乳头瘤病毒疫苗质t控制929

第一节 概述929

一、病原学和流行病学929

二、HPV疫苗的历史和研发现状931

三、HPV疫苗的临床应用和适用人群932

四、疫苗的免疫效果933

五、疫苗接种的不良反应934

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞935

一、毒种的来源、历史935

二、种子批系统935

三、质量控制936

第三节 生产工艺简述937

一、生产工艺特点937

二、疫苗生产过程的质量控制938

第四节 疫苗的质量控制939

一、生产过程质控939

二、质量控制要点940

第五十二章 幽门螺杆菌疫苗质量控制943

第一节 概述943

一、疫苗发展简史943

二、幽门螺杆菌疫苗的现状944

第二节 口服重组幽门螺杆菌疫苗概述946

一、口服重组幽门螺杆菌疫苗成分、性状、接种对象946

二、口服重组幽门螺杆菌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验有效性结果946

三、口服幽门螺杆菌疫苗接种的安全性结果947

第三节 口服重组幽门螺杆菌疫苗的检定和质量控制947

一、疫苗的成分、理化特性及免疫原性947

二、口服重组幽门螺杆菌疫苗的检定947

三、口服重组幽门螺杆菌疫苗检定项目和标准的说明949

四、检验方法950

第五十三章 艾滋病疫苗研制与质量控制954

第一节 艾滋病疫苗研制所面临的科学挑战954

第二节 艾滋病疫苗研制所经历的过程955

第三节 目前国内外艾滋病疫苗研究进展957

第四节 临床试验用艾滋病疫苗研究和制备中应考虑的问题958

第五节 艾滋病疫苗的实验室质量控制959

第六节 艾滋病疫苗免疫学评价的关键技术964

一、中和抗体的检测方法及标准化研究964

二、特异性细胞免疫的检测方法及标准化研究967

第五十四章 SARS灭活疫苗质量控制974

第一节 概述974

一、SARS疫苗发展简史974

二、疫苗免疫效果976

三、疫苗接种的不良反应977

第二节 生产用病毒种子批和生产用细胞977

一、病毒种子名称及来源977

二、SARS病毒种子批的建立977

三、SARS病毒灭活疫苗生产用细胞979

第三节 生产工艺简述979

一、生产工艺979

二、SARS病毒灭活疫苗生产过程质量控制979

第四节 疫苗质量检验983

一、SARS病毒灭活疫苗的成分、理化特性和免疫原性983

二、检验方法984

第五节 结语987

第五十五章 疟疾疫苗质量控制989

第一节 概述989

第二节 疫苗类型及候选抗原989

第三节 疫苗质量检验993

第四节 疫苗效力试验评价997

第五十六章 肿瘤疫苗质量控制1001

第一节 概述1001

一、肿瘤疫苗作用机制及分类1002

二、肿瘤疫苗研究进展及发展趋势1004

第二节 肿瘤疫苗的质量控制1009

一、肿瘤疫苗的质量控制考虑要点1009

二、HSP65-MUC1融合蛋白1010

三、重组人纽表位肽121016

附录一 中检院参与WHO国际生物标准物质的国际协作标定情况汇总1021

附录二 国际疫苗标准物质目录1024

附录三 中国国家疫苗生物制品标准品目录1033

附录四 国外正在研发的疫苗1035

附录五 中检院疫苗专家参加WHO疫苗指导原则修订会议及国际会议纪要1077

附录六 常用缩略词目录1110

索引1121